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吸入制劑3000年蛻變之路，人類與哮喘、慢阻肺如何 “搏斗”千年？

2022-08-03

聚焦崛起的高端制劑
吸入制劑是通過吸入途徑將藥物遞送至呼吸道或肺部以發揮局部或全身作用的制劑，主要用于呼吸系統疾病及其他疾病的治療。近年來隨著哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸道疾病的發病率上升，吸入制劑因其能直接到達病變部位、起效快、用藥簡便等優勢成為醫藥市場的熱點。事實上，人們通過吸入藥物來與哮喘、慢阻肺等呼吸疾病斗爭的歷史可以追溯到千年之前，這一路變遷之旅是怎樣的？今天崛起的吸入制劑又面臨哪些新形勢？
 

人類與哮喘、慢阻肺斗爭的開端

公元前460-377年

人類與哮喘的斗爭正式拉開帷幕可追溯到到公元前460-377年。古希臘的希波克拉底首創哮喘（asthma）一詞表示“急促的呼吸”，意為“我喘不過氣來”。他將哮喘描述為陣發性發作，這比一般的呼吸困難更嚴重。[1]
 

 

公元80年左右至公元130年左右
古希臘醫生中較著名的人物之一Aretaeus首先描述了哮喘發作，指出這種疾病的特征。他對哮喘的定義仍然包括各類呼吸困難，他的臨床描述微妙，其中提到了支氣管高反應性。他描述了哮喘狀態有危及生命的可能，并把這種疾病定義在肺部。
 
中世紀時期
中世紀時期，羅馬醫師和醫學作家Caelius Aurelianus，建議哮喘病人居住在靠近海邊和靠近水域的地方，這種療法在古代醫學中并不罕見。
 
16世紀
16世紀醫生Girolamo Cardano成功治愈了蘇格蘭圣安德魯斯羅馬天主教大教主John Hamilton（1511-1571年）的哮喘疾病。他仔細觀察大教主呼吸困難的癥狀40余日，之后給出治療方案，將大教主原本用羽毛填充的枕頭和床上用品，替換成裝有稻草的枕頭和絲綢。他的治療非常成功，大教主可能對床上的羽毛過敏（或對床上羽毛中的螨蟲過敏），從而引發哮喘，癥狀在治療之后就消失了。因此Girolamo Cardano的治療顯然取得了巨大成功，因此也收獲了豐厚的報酬1800枚金幣和一條黃金項鏈。[1]
 


 

盡管他此次治療這位著名病人的哮喘大獲成功，但在16至17世紀，人們對哮喘的主要認識還是遵循古代的見解：病因是濕冷體液的積累。
 

至此之后，人類與哮喘疾病的抗爭也在持續...  

 

17世紀，印度人通過吸入曼陀羅葉煙霧治療哮喘病；
 
18世紀曾一度流行用浸有硝石溶液的哮喘紙所燃燒產生的煙霧吸入治療哮喘；
 
19世紀澳大利亞人曾用一種名叫哮喘草的植物治療哮喘；還曾有人利用曼陀羅葉制成哮喘粉直接吸入來治療哮喘，這是粉霧劑制劑的雛形；
 

1900年，首次通過吸入阿托品制劑成功地治療哮喘；

 

1905年腎上腺素首次被引入到哮喘的治療中，而吸入性皮質類固醇和選擇性β受體激動劑在20世紀60年代得到廣泛應用。

 

慢阻肺
雖然哮喘的概念被早早提出，但是另一大類嚴重威脅人類的呼吸系統疾病——慢阻肺，卻是在現代近幾十年才被提出概念，在此之前哮喘和慢阻肺常常混為一談。上世紀50年代人們雖然已經開始認識到了慢阻肺與哮喘的差異，但專家仍將氣道阻塞不可逆的哮喘歸入慢阻肺。
直到2001年，美國心肺血液研究所和世界衛生組織共同發表“全球慢阻肺防治的創議”（GOLD），創立了慢阻肺防治史上重要的里程碑，首次定義慢阻肺為肺部“異常炎癥反應性”疾病。
[發展]
吸入制劑

在與呼吸系統疾病斗爭的同時，吸入制劑也在逐步發展演變

  • 吸入制劑是怎樣發展而來？
  • 吸入制劑的起源
最早的起源可以追溯到古埃及時代的吸入療法，在古埃及最早記錄藥學知識的埃伯斯伯比書中記載（約公元前1554年），人們將莨菪葉放在磚上烤，使其中的莨菪堿汽化，并讓患者吸入。彼時的人們已經會采用吸入療法來治療呼吸困難，但是還沒有固定的吸入裝置。[2]
 
 


 

公元前460-377年，希波克拉底曾采用一種壺型裝置，把用醋和有浸泡好的草藥和樹脂放在裝置中加熱產生氣霧，“壺蓋上有一個開口，放置蘆葦桿，氣霧從桿中冒出來，患者經口吸入。”此后很長一段時間，人們使用罐子或煙管加熱藥物產生煙霧或蒸汽以供吸入，用于治療哮喘等疾病。
 
最早的吸入裝置設計圖公開發表于1654年，英國醫生Christopher Bennet，通過木刻畫的方式設計出了一款吸入裝置，不過此裝置設計的初衷并不是治療哮喘，而是為了治療其自身患有的肺結核。
 


 

 
18世紀以后，吸入裝置開始被工業化生產和商品化銷售，如像啤酒杯的吸入裝置Mudge inhaler，陶瓷吸入裝置Nelson inhaler等，這些裝置通過產生含藥蒸汽供患者吸入以治療呼吸系統疾病。


 

 
19世紀，吸入劑被正式列入美國藥品處方集，法國醫生陶瑟（Trousseau）在其著作中提到了曼陀羅，那時候除了用煙斗吸食外，還將曼陀羅制成煙卷。陶瑟提到的配方中除了曼陀羅，還加了鴉片和顛茄。
 

而到了20世紀，由于橡膠和玻璃的出現，拉動手柄被橡膠擠壓球所替代，噴霧器材質采用了玻璃，加壓噴霧器變得更加輕便，并且易于操作。至此，吸入裝置作為醫生為患者進行吸入療法的工具，經歷了從沒有特定要求到商品化銷售的過程，但還未形成吸入制劑。[3]
 

現代吸入制劑的里程碑

現代吸入制劑的里程碑可追溯到20世紀50年代。
1956年Riker實驗室（現3M制藥公司）首先開發上市了第一只藥用壓力定量吸入式氣霧劑——Medihaler-EpiTM（含腎上腺素）和Medihaler-IsoTM（含異丙腎上腺素）。將氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12和CFC114的混合物作為拋射劑，與異丙腎上腺素或腎上腺素填充于耐壓噴霧裝置Medinhaler中，利用拋射劑氣化將藥物分散為氣溶膠以供吸入，該產品于1956年3月獲批上市，開創了藥物配方聯合吸入裝置的藥械組合式pMDI吸入制劑。
在那個時期，壓力定量氣霧器的發明無疑是具有重大意義的，是一里程碑的事件。至此之后不斷有類似產品上市，并進一步促進了新型吸入器的研發。
1972年Allen&Hanbury公司上市了第一款吸入激素：倍氯米松，此后多種吸入激素先后上市，并進一步促進了新型吸入制劑的發展。
1980年，阿斯利康公司上市了一種新型激素——布地奈德，并采用了一種新型多劑量干粉吸入器。[4]
[吸入制劑]
如今

吸入制劑新階段

 
  • 如今的吸入制劑的新階段
1990-2022年，吸入制劑治療呼吸系統疾病領域的研究數量持續上升。涉及吸入給藥的劑型及工藝設計、吸入藥物作用機制、吸入療法用于呼吸系統疾病的特殊人群等多個研究熱點。
現代吸入制劑的主要種類有壓力定量吸入氣霧劑（pMDI）、干粉吸入劑（DPI）和霧化吸入劑等。隨著我國呼吸系統疾病的發病率增長，以及國家相關政策的支持，國內吸入劑市場也迎來新的發展。
  • 吸入試劑需求大
1、中國哮喘患者疾病負擔重，2019年《柳葉刀》研究顯示，我國成人哮喘患病總人數達4570萬，成人COPD患病總人數近1億人次，同時我國診斷率及控制率遠低于美國。
而吸入制劑是治療哮喘的首選劑型，在嚴峻的診療形勢之下，患者的診療需求加大，促進國內吸入制劑行業發展，并且未來有持續發展的空間。
2、COPD隨著年齡的增長患病率提升，據中國成人肺部健康（China pulmonary health，CPH）研究顯示，我國慢阻肺患者患病率為8.6%，20歲以上成人哮喘患者患病率為4.2%。我國尚缺乏大型支氣管擴張癥流行病學研究結果[5]。2013年的初步調查顯示，我國40歲以上居民支氣管擴張癥患病率高達1.2%。[6]
 

 
隨著COPD患病率的不斷上升，吸入制劑將會受到越來越多的關注，如吸入長效支氣管舒張劑可廣泛用于慢阻肺穩定期的治療，對于預防慢阻肺急性加重有明確的作用。噻托溴銨長期治療可以降低慢阻肺急性加重的發生率。新型LAMA包括格隆溴銨等藥物，格隆溴銨是一種強有力的選擇性M3 受體阻斷劑，能產生更持久的支氣管保護和支氣管擴張作用，起效迅速，支氣管擴張作用持續 24 h 以上，可以降低慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重[7]，目前也受到越來越廣泛的應用。

發病患者增加將擴大對吸入制劑行業潛在使用人群，因此驅動了吸入制劑行業的發展。

 

  • 國內外的差距
當前，我國慢性呼吸系統疾病患者使用的吸入藥物仍以進口為主，國產吸入制劑的占比低。
在一份2020年1月公布的關于吸入制劑的市場調研顯示，2018年我國醫院慢性呼吸系統疾病患者使用國產吸入制劑的比例為6.61%，使用進口吸入制劑占比為93.39%。而導致這一現象的主要原因是吸入制劑研發技術壁壘高，產業化難度大，審批標準嚴格。如今，我國通過一系列政策對國產藥品創新和醫療器械國產化提供支持，將有助于促進吸入制劑的國產化研發。[5]
 


 

 
  • 政策助力
2020年12月，CDE發布的《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》，提出在仿制藥研發時進行的藥學和人體生物等效性研究方法，為吸入制劑的仿制研發提供了技術指導和清晰的審評標準，在政策方面助力國產吸入制劑仿制藥的研發，說明我國評價體系在逐漸趨于完善。
  • 今日吸入制劑面臨的較高技術壁壘是什么？

  • 在研發階段

 
藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關鍵因素。肺部沉積率受多種因素的影響，包括藥物粒子性質（粒徑、粒徑分布、藥物分散狀態）、載體、設備、外界環境等因素。此外，對藥械的聯動性、裝置的性能、結構設計、質量控制等方面要求很高。

  • 在臨床階段

 
臨床試驗難度大
吸入制劑首先被遞送到作用部位，而后進入體循環，同時還通過其他部位如口、咽、胃腸道等進入體循環，藥代動力學和局部遞藥等效性之間關系復雜。
同時吸入制劑在臨床研究階段對患者操作上的要求較高，如果患者操作可控性差，容易對藥效造成較大影響，因此難度較大。
由于吸入制劑的特點，體外研究所得的生物等效性證據較穩定且對干制劑之間的差異敏感，因此，體外研究對于吸入制劑生物等效性的判斷具有至關重要的作用。在 EMA 指南中體外測試結果可單獨作為生物等效性判斷的依據。在其他國家，當無法進行體內藥動學或藥效學研究時，體外測試結果也可作為生物等效的一個重要附加證據。
體外研究不僅需要評估受試及參比制劑成分及裝置的相似性，還需要進行藥物遞送劑量和空氣動力學粒徑分布的比較研究。因為這些因素都會影響藥物的空氣動力學性能，從而影響藥物在肺部的沉積量，進而影響藥物的臨床療效。[8]
  • 在產業化階段
由于吸入制劑給藥量小（在微克級別），批量化生產過程中很容易出現不穩定的現象，因此難以線性放大生產。
  • 吸入制劑目前的市場前景如何？
  • 國際情況
根據公開資料，2013年—2019年，全球吸入制劑市場規模維持5.4%的增速，2019年全球市場規模增至480億美元。其中，美國為使用吸入藥物治療最多的國家，占全球用藥比例達56%；中國排名第二，6年間復合增長率高達20%；其次為巴西和印度，增速分別達到15%和14%。[9]
 




 

  • 國內情況
2019年健康元推出的復方異丙托溴銨溶液成為中國呼吸吸入制劑首個仿制藥品，打破跨國企業的壟斷局面，標志著中國呼吸吸入制劑行業進入新的階段。目前中國呼吸吸入制劑行業市場規模穩健增長，而今隨著呼吸吸入療法已經成為臨床上治療哮喘與COPD的首選療法，中國呼吸吸入制劑滲透率逐步提高，未來吸入制劑的市場規模將進一步擴大。[9]
  • 改良型新藥優勢
改良型創新是未來部分國內制藥企業向顛覆式創新過渡的重要環節。與創新藥開發相比，改良型新藥具有投入小、風險低的特點。
吸入制劑使用便捷，經口鼻吸入藥劑即可進入體內，且藥物起效快，可將高濃度的藥物送達作用部位，使用方便，并且還能夠避免肝臟首關效應和全身不良反應。有的藥物經口服藥的吸收效果不好，可以考慮改良劑型，制作成吸入制劑，繞開口服路徑。


 

目前我國獲得臨床默示許可的吸入制劑，據不完全統計2類改良型新藥有17例
其中健康元其全資子公司海濱藥業及控股子公司上海方予的鹽酸左沙丁胺醇異丙托吸入溶液，該款藥物為2.3類改良型新藥，根據CDE網站數據顯示，截至目前，該藥品處于臨床默示許可階段。鹽酸左沙丁胺醇為短效β2受體激動劑，為臨床常用的支氣管擴張劑。 
北京科諾醫藥科技有限公司的芬太尼氣溶膠吸入劑(人工智能云控制系統)為2.2類改良型新藥，正在開展I/IIa期臨床試驗，用于治療癌性爆發痛。

近3年我國已上市的吸入制劑2類改良型新藥有4例
中國呼吸道疾病患者對吸入制劑需求大，隨著吸入制劑逐步革新，未來市場還有巨大的發展空間。
 
 
參考資料：
[1]卡爾-克里斯蒂安·伯格曼.過敏科學史[M].武漢:華中科技大學出版社,2019:60-61.
[2]白澎,孫永昌.吸入療法的歷史(一)[J].中華結核和呼吸志,2013,36(07):555-556.
[3]張瑋,丁楠,曹兆流,舒萍,高申,王卓.吸入裝置的演變過程及研究進展[J].藥學服務與研究,2021,21(01):52-56.
[4]白澎,孫永昌.吸入療法的歷史(二)[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(11):876-877.
[5]陳丹丹,陳榮昌.吸入療法在慢性呼吸系統疾病中的應用現狀及展望[J].臨床藥物治療雜志,2021,19(01):1-5.
[6]周玉民,王辰,姚婉貞等.我國7省市城區40歲及以上居民支氣管擴張癥的患病情況及危險因素調查[J].中華內科雜志,2013,52(5):379-382.
[7]劉樹彬.急性感染醫學[M].北京:科學技術文獻出版社,2018:350-351.
[8]周沁蕾,管宴萍,劉曉琳,黃民,鐘國平.吸入劑生物等效性評價方法介紹與比較[J].中國新藥雜志,2021,30(03):197-204.

[9]楊晨.吸入制劑百億元市場格局正在改變[N].中國醫藥報,2021-11-01(004).

 

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